儿童耐药鲍曼不动杆菌感染的诊断与应对策略

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选自《中华儿科杂志》年8期

鲍曼不动杆菌是一种机会致病菌，是医院感染的重要病原菌之一，呈全球性流行趋势。在我国，医院感染，尤其是重症监护病房(PICU)内感染日趋严重，成为威胁住院患者生命的重要杀手之一。年第一季度，我院PICU收治一例8岁重症肺炎患儿，入院第3天因呼吸窘迫给予呼吸机辅助通气，上呼吸机后第4天痰培养首次检出全耐药鲍曼不动杆菌(pandrugresistantAcinetobacterbaumannii，PDRAB)，其后进行26次痰培养，有24次检出耐药鲍曼不动杆菌，仅有1次同时检出肺炎克雷伯菌，经过艰难的抗感染和对症支持等综合治疗，54d后好转出院，最终痊愈。现结合该患儿的临床诊治经过和我们的治疗体会，谈谈对儿童耐药鲍曼不动杆菌感染的诊断与应对策略。

一、鲍曼不动杆菌的致病特性和耐药性

1．致病特性：

鲍曼不动杆菌为需氧革兰阴性杆菌，体外可长期存活，医院环境中广泛存在，其黏附力极强，易黏附在各类医用材料上，并可在人体多部位如皮肤、呼吸道、消化道及泌尿道等定植，属于机会致病菌。但感染者大多为外源性感染，主要经接触传播和空气传播。带菌的医疗器械和工医院感染的重要传播媒介。

2．耐药性：

鲍曼不动杆菌具有强大的获得与传播耐药性的能力，极易发生耐药。根据鲍曼不动杆菌的耐药特点，将其分为三类：(1)多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrugresistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)：是指对3类或以上抗菌药物耐药的菌株；(2)广泛耐药鲍曼不动杆菌(extensivelydrugresistantAcinetobacterbaumannii，XDRAB)：是指对除了多黏菌素和替加环素以外的所有抗菌药物耐药的菌株；(3)PDRAB：是指对包括多黏菌素和替加环素在内的所有抗菌药物耐药的菌株。

导致鲍曼不动杆菌耐药的机制较为复杂，主要包括产生抗菌药物灭活酶，改变药物作用靶点，减少药物到达作用靶点量等。例如：(1)对β–内酰胺类耐药机制：产生β–内酰胺酶；外膜蛋白改变；外排泵。(2)对氨基糖苷类耐药机制：外排泵；产生钝化酶。(3)对氟喹诺酮类耐药机制：外排泵；氟喹诺酮耐药决定区(QRDR)突变；质粒介导喹诺酮耐药。(4)对四环素耐药机制：特异性转座子介导外排泵；核糖体保护蛋白。(5)对多黏菌素耐药机制：脂多糖修饰。

二、鲍曼不动杆菌感染和耐药现状与高危因素

1．感染和耐药现状：

年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示，10省市14医院鲍曼不动杆菌检出率占临床分离革兰阴性菌的16.11%；不动杆菌占所有呼吸道标本分离革兰阴性菌的19.4%，其中鲍曼不动杆菌占17.5%。笔者所在单位为国家医院，从年至上半年，革兰阴性耐药菌监测结果显示，产超广谱β–内酰胺酶(extended–spectrumβ–lactamases，ESBLs)菌、耐亚胺培南/美洛培南(IPM/MEM)铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌在近7年内只有小幅波动，唯独耐IPM/MEM鲍曼不动杆菌检出率呈持续增高趋势，由年的13.3%逐渐上升至年上半年的83.4%。至年株鲍曼不动杆菌临床样本来源科室分布结果显示，前4位科室依次为ICU(25%)、呼吸内科(12%)、胸外科(11%)和神经内科(10%)，儿科排第7位(6%)；此株鲍曼不动杆菌对大多数抗菌药物的耐药率达70%以上，氨曲南耐药最高(95.6%)，IPM和MEM分别为75.4%和74.7%，米诺环素为48.1%，头孢哌酮/舒巴坦最低(40.9%)。所幸的是，儿科分离株(株)耐药率与其他科室(株)比较，除氨曲南(85.9%)以外，对其他药物的耐药率为14.7%～47.5%，米诺环素耐药率最低。

2．高危因素：

鲍曼不动杆菌感染的主要危险因素包括：(1)入住ICU：医院近5年内株鲍曼不动杆菌分离株来源科室中，排第一位的科室就是ICU，第2～3名科室样本亦主要来源于其专科ICU病房内患者。(2)机械通气：鲍曼不动杆菌是呼吸机相关肺炎(ventilatorassociatedpneumonia，VAP)的重要病原。上海医院总结PICU病房内鲍曼不动杆菌感染患儿99例，其中68例(69%)给予机械通气，时间均10d。(3)其他：包括接受侵入性操作、长时间住院治疗、长期使用抗菌药物治疗、有严重基础疾病、使用免疫抑制剂和化疗药物等。

三、临床感染类型与疾病

鲍曼不动杆菌感染常发生于危重患者，通常混合感染其他病原体，病死率高。其临床表现类型主要包括呼吸道感染(肺炎)、血流感染(败血症)、泌尿系统感染、中枢神经系统感染(脑膜炎)、腹腔感染(腹膜炎)及皮肤软组织感染等。其中，以肺炎和败血症最为多见。上海医院PICU内99例鲍曼不动杆菌感染患儿中，93例为肺部感染，占94%，其中68例接受机械通气，可见鲍曼不动杆菌是VAP的重要病原。医院PDRAB感染患儿是在重症肺炎基础上发生VAP，撤机后2d复查CT显示左侧膈疝(大肠疝入)，提示鲍曼不动杆菌肺炎还可并发膈疝，后期随肺部感染控制而恢复。

四、诊断要点

1．病原检查：

根据中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识的建议，(1)体液标本：包括血液、脑脊液、胸腔积液、腹腔积液等。由于鲍曼不动杆菌可定植于人体皮肤等部位，医院环境和黏附于医用材料上面，故在采集样本时需进行严格皮肤消毒，避免污染。(2)呼吸道样本：尽量提高痰标本质量，接种前应先判断痰标本是否合格，必要时采用气管镜下防污染毛刷采样。呼吸道标本的半定量、定量细菌培养能为临床提供重要参考价值。(3)皮肤软组织样本：对于浅表、开放性脓疱和创口感染，在清创后使用拭子在创口涂抹即可；对于蜂窝组织炎和丹毒，应穿刺针抽吸组织取样(不易获取，培养阳性率较低)；对于复杂性皮肤软组织感染，需采用组织活检、穿刺针抽吸、外科手术等方法取深层组织进行培养。

2．疾病诊断：

(1)肺部感染：

若呼吸道样本培养出鲍曼不动杆菌，首先要区分是定植菌还是致病菌，高质量呼吸道样本有二次以上纯鲍曼不动杆菌生长或优势生长有临床诊断意义；其次，患者存在上述高危因素和细菌性肺炎的临床征象；再次，患者在临床上和影像学上出现新的或持续的或加重的肺部病变，或正在抗菌治疗的患者出现病情反复，且时间上与鲍曼不动杆菌的检出相符，可诊断鲍曼不动杆菌肺炎。本院PDRAB感染患儿是在重症肺炎基础上发生VAP，入院前第一次胸X线片示右肺感染，数天后CT显示双下肺感染性病变伴胸腔积液；呼吸机辅助通气次日胸X线片示双肺透亮度降低，左肺片状致密影，双侧胸腔积液；撤机后2d复查CT显示左侧膈疝(大肠疝入)，左侧少许气胸，双肺感染以双下肺为严重。其影像学呈现肺部病变明显加重并出现新病灶，与其上呼吸机第4天后检出PDRAB，在时间上相一致，故鲍曼不动杆菌VAP的诊断成立。

(2)血液感染：

常继发于肺部感染、腹腔感染及静脉置管。如能除外皮肤定植菌污染，血培养阳性是血流感染的确诊标准。患者有血流感染的临床表现或伴有原发感染灶或医用材料植入。

(3)泌尿系统感染：

绝大多数经尿道上行性感染引起。其高危因素包括：手术治疗、留置导尿管和局部用药、尿路梗阻性疾病、全身长期使用抗菌药物、放疗与化疗、长期卧床等。临床表现包括急性肾盂肾炎和急性膀胱炎等，并可继发附睾炎、前列腺炎和菌血症。诊断需依据病原学检查。

(4)中枢神经系统感染：

高危因素为外伤或手术导致血脑屏障破坏及术后留置引流管，其他还包括术后大剂量糖皮质激素应用、脑脊液漏、使用广谱抗菌药等。脑脊液培养检出鲍曼不动杆菌有确诊意义。

(5)腹腔感染：

绝大多数通过侵入性操作经皮肤或者肠道途径引起，尤其多见于腹腔置管、器官移植及腹膜透析等患者。临床上可表现为腹膜透析相关性腹膜炎、胆道感染、腹腔脓肿、胰腺炎、肝脓肿等。常见的症状为畏寒、发热、腹痛、恶心、呕吐。腹腔置管及腹膜透析患者也可仅出现腹腔积液白细胞升高的表现。

(6)皮肤软组织感染：

多见于免疫功能低下患者如糖尿病、中性粒细胞减少、药瘾者、艾滋病及长期住院的重症患者。多为继发性混合感染，常见病原为金黄色葡萄球菌、肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌等。按病情复杂程度分为单纯性和复杂性，前者包括单个脓肿、脓疱病、疖肿及蜂窝组织炎等；后者指存在基础疾病或创伤并发感染，常引起严重深部软组织感染。

五、治疗策略

鲍曼不动杆菌感染的应对策略为根据感染病原菌的药物敏感性、感染部位及病情严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点等，综合考虑来选择抗菌药物及其疗程以及祛除病灶。

1．抗菌药物的选择：

目前可用于治疗鲍曼不动杆菌感染的药物包括：碳青霉烯类抗生素、舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素复合制剂、多黏菌素类抗生素、甘氨酰环素类抗生素、四环素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类抗生素以及利福平等。抗鲍曼不动杆菌药物的选择策略：(1)首先应根据药敏试验结果，对于儿童患者，应选择敏感且毒副作用小的药物。(2)对于XDRAB，应选用替加环素或多黏菌素联合一种或两种其他抗生素。(3)对于PDRAB感染可采用多黏菌素联合β内酰胺类抗生素或替加环素，并可增加给药剂量、增加给药次数及延长给药时间等。本院PDRAB感染患儿初次检出鲍曼不动杆菌时药敏结果即为全耐药，包括对替加环素耐药，无有效药物可选用。患儿转入感染病房后，我们采用的策略为暂停所有抗细菌类药物8d，针对其5次痰培养检出酵母菌给予抗真菌治疗而予以过渡；在停抗菌药物后第4天和第8天，患儿痰培养检出鲍曼不动杆菌的药敏显示对替加环素呈现中介敏感，随即给予替加环素治疗35d，病情得以缓解，用药后11次痰培养，10次鲍曼不动杆菌阳性，6次药敏结果中，2次全耐药，4次替加环素中介敏感。我们的经验是，暂停所有抗菌药物有助于某些抗生素复敏或敏感性增加，全耐药可转变为广泛耐药；长期、足量抗菌治疗仍可取得良好效果。

2．抗菌药物的疗程：

(1)肺炎：目前缺乏明确的疗程规范，有学者推荐疗程不小于2周。应重点参考临床病情的改善，而非细菌学的清除。(2)血流感染：抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后10～14d。若出现迁徙性感染，应延长疗程：感染性心内膜炎4～6周，骨髓炎6～8周，感染性血栓性静脉炎4～6周。(3)中枢神经系统感染：疗程常需4～6周。(4)泌尿系统感染：如果起始治疗后症状明显改善，疗程7d；如果起始治疗反应相对延迟，一般推荐10～14d，甚至21d。总之，需要根据病情严重程度和复杂程度、对抗菌药物的治疗反应与是否存在迁徙性感染灶等多种因素综合考虑。

3．其他治疗措施：

(1)对症支持治疗：根据病患的情况可选用输注白蛋白、丙种球蛋白、血浆、成分输血或抗凝治疗等。适当的糖皮质激素治疗有助于控制感染性休克和过强的炎症反应。(2)注意混合感染的处理：重症患者或有中枢神经系统感染治疗时应警惕混合其他病原感染，甚至存在多重感染。应反复多次、多部位病原微生物学检查，针对病原进行相应抗感染治疗。(3)祛除病灶：首先应尽可能、尽早地祛除侵入性医疗设施如尽早拔除气管插管、尿管、血管内或腹腔内置管等。腹膜透析患者需用透析液清洗腹腔。皮肤软组织或创伤感染、化脓性关节炎或骨髓炎等还需进行局部换药、清创、引流或手术治疗以及局部抗菌药物治疗。

六、重在预防

预防是最好的控制措施。医院内鲍曼不动杆菌感染，应采取积极措施予以防控，包括加强抗生素合理应用的管理；严格遵守无菌操作和感染控制规范；阻断感染途径，包括医护人员严格手卫生规范；隔离鲍曼不动杆菌感染患者；定期对环境进行消毒和监测；进行耐药菌筛查与监测等。

（参考文献略）

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