爱无止境,优YOUNG好医声晚期胃癌个体

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呋喹替尼作为高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在结直肠癌领域收获硕果，在胃癌领域也彰显出可期的前景——年的美国临床肿瘤学会-胃肠道肿瘤研讨会（ASCOGI）上公布的一项呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌I/II期临床试验结果显示出积极的疗效与可控的安全性。

靶向、化疗、免疫联合治疗是未来的主要研究方向之一，本期将为大家来带来3个晚期胃癌二线或后线联合治疗病例，并特邀华中医院张涛教授为大家带来简要点评。

病例提供者

中医院宋岩

基本情况

一般资料：患者女性，67岁。

主诉：胃癌术后半年，发现腹膜后淋巴结转移3天。

现病史：患者于-11-01行远端胃大部切除术，术后予以替吉奥单药治疗半年。-05于外院腹部CT，提示腹膜后淋巴结转移，为求进一步治疗来诊。

既往史：既往体健，肝脓肿穿刺引流术后半年，余无特殊。

家族史：无特殊。

体格检查：PS评分0分。

病理：-11-01行远端胃大部切除术，术后病理提示：胃局限溃疡型低分化腺癌，部分呈管状腺癌和乳头状腺癌，部分呈印戒细胞癌/低黏附的癌，Laurn分型：混合型，结合免疫组化，符合原始肠细胞表型的癌/产AFP的胃癌，伴大量中性粒细胞浸润，肿瘤侵达肌层，累及幽门、十二指肠，可见脉管瘤栓；未见明确神经侵犯；大网膜、胃切缘及下切缘未见癌；淋巴结见转移性癌(8/70)，pTM分期：pT2N3a。免疫组化结果显示：AFP(1+)，C-MET(1+)，EGFR(2+)，GPC3(-)，HER2(-)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)，SALL4(-)。

诊断：胃局限溃疡型低分化腺癌，pT2N3M1。

治疗经过

第一阶段：一线治疗（-05至-08，外院）

-05起予以“贝伐珠单抗+CAPOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）化疗”治疗6周期，疗效评价PR，期间行局部放射治疗1程。

-04外院腹部CT复查提示：腹膜后淋巴结较前略增大，疗效评价PD。

第二阶段：二线治疗（-05至-08，外院）

-05起予以“白蛋白紫杉醇+阿帕替尼”化疗6周期，期间发生严重口腔溃疡。

-11复查腹部CT提示：腹腔干旁肿大淋巴结较前增大，现短径约2.0cm，疗效评价PD。

第三阶段：三线治疗（-11至今）

-11-12起，予以“呋喹替尼5mgqdpo，用药3周，停药1周+卡瑞利珠单抗mgivgttq3w”治疗，丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶及总胆红素（TBIL）均在正常范围内，无特殊不良反应，耐受良好。

-12-31复查腹部CT提示：腹腔干旁肿大淋巴结较前缩小，现短径约1.1cm，疗效评价PR。

图呋喹替尼治疗前后腹部CT对比

病例总结

患者为胃癌术后腹膜后淋巴结转移，既往接受过化疗、抗血管生成药物治疗，疗效欠佳。三线治疗使用呋喹替尼5mg/d足剂量联合PD-1单抗治疗，靶病灶短径缩小约45%，疗效评价达到PR，截至发稿时，PFS已超过3.4个月，耐受良好，无严重不良反应。

病例提供者

中国科学医院西区（医院）李梦鸽

基本情况

一般资料：患者女性，55岁。

主诉：确诊胃癌5月余。

现病史：患者于-06自觉上腹部饱胀不适，进食后加重，空腹自行缓解，后发现体重下降明显，于外院行胃镜及病理提示：“胃窦黏膜糜烂，局灶黏膜内癌改变？”，-08为求进一步治疗就诊于我院腹部外科。

既往史/家族史：既往有甲状腺功能减退症，否认其他慢性病史。

体格检查：PS评分1分。浅表淋巴结（-）。

实验室检查：CEAng/ml，CA.2U/ml；肝肾功能、尿常规、大便常规未见明显异常。

心电图：未见明显异常。

电子胃镜：胃窦腺癌。

CT：胃窦系膜区、肝胃间隙、腹膜后、肝门部、肠系膜区多发肿大淋巴结，肝脏多发转移，腹盆腔积液，盆腔最大深度约94mm。

诊断：1.胃癌伴肝、淋巴结多发转移，IV期，cT4N3M1，HER2（-）；2.腹盆腔积液；3.甲状腺功能减退症。

治疗经过

第一阶段：一线治疗（-08至-09）

患者来诊并完善相关辅助检查后，拟入SH-III-临床研究，筛选失败；于-08-21起予以SOX方案“奥沙利铂mgivgttq2w+替吉奥40mgpobid×14d”化疗，共用药1周期；-09-10复查，患者腹胀加重，肿瘤指标升高（CEA.5ng/ml，CAU/ml），提示病情进展。

第二阶段：二线治疗（-10-02至今）

于-10-02起予以患者“呋喹替尼5mgpoqd，用药2周，停药1周+白蛋白紫杉醇0.1givgttd1,5”治疗，共用药6周期。

-12-14复查，CT提示患者盆腔最大深度约50mm，较前（94mm）明显变浅。

-01-08复查，患者CEA降至16.32ng/ml，CA降至28.64U/ml，肿瘤体积明显缩小，疗效评价达到PR。

图肝转移灶对比

图盆腔积液情况及胃靶病灶对比

图CT冠状面对比

病例总结

本例患者为HER2（-）胃癌IV期，来诊时伴有肝脏多发转移、多发淋巴结转移、腹盆腔积液，为不可手术切除病例。经SOX方案化疗1周期后疗效评估PD，随后经呋喹替尼联合白蛋白紫杉醇方案治疗6周期后，疗效评价达到PR，截至发稿时，PFS已超过4.8个月。

病例提供者

医院孙衍伟

基本情况

一般资料：患者女性，46岁。

主诉：确诊胃癌6个月余。

现病史：患者-06-07因“腹痛5天”就诊于我院消化科，-06-09行腹部CT显示胃窦部壁局限性增厚，胰头前方软组织结节。请我院普外科会诊，建议完善上腹部强化MRI及胃镜检查。患者拒绝进一步检查，自动出院。遂到外院就诊，行胃镜检查，病理示腺癌。于外院行一线抗血管生成联合化疗、二线PD-1单抗联合化疗治疗后疾病进展，因疫情原因到我院就诊。

既往史/家族史：无特殊。

查体：PS评分1分。左上腹轻度压痛，余无特殊。

诊断：1.胃窦癌并腹腔淋巴结转移，III～IV期，cT3-4bN1-3Mx。

治疗经过

第一阶段：一线治疗（-07-04至-07-28，外院）

患者于年7月初就诊于外院，考虑不可切除胃癌，在该院分别于-07-04、-07-28行SOX方案“奥沙利铂mgivgttq2w+替吉奥40mgpobid×14d”化疗联合“阿帕替尼mgpoqd”转化治疗2个周期，CT提示肝门部淋巴结较前增大，疗效评价PD（外院评估）。

图-06-08，外院腹部增强CT

第二阶段：二线治疗（-08-21至-12-30，外院）

患者于-08-12到天津市某院就诊，于-08-21至-12-30在该院给予“白蛋白紫杉醇+卡培他滨+卡瑞利珠单抗”治疗6个周期（具体剂量不详），患者出现腹部疼痛较前加重，复查腹部CT后考虑病情进展。

图-01-13，外院腹部CT平扫

第三阶段：三线治疗（-02至-08）

患者因疫情原因于-02至我院就诊，-02至-08期间，予以患者“呋喹替尼5mgpoqd+卡瑞利珠单抗mgivgttq2w+雷替曲塞4mgivgttq3w”治疗，疗效评价为疾病稳定（SD）。-09-24患者出现胃出血，分别于-09-28和-10-16行导管微动脉栓塞术，-10-28患者死亡。

图-04-07，我院腹部增强CT

图-09-24，我院腹部CT平扫

病例总结

患者为晚期胃窦癌，合并腹腔淋巴结转移，cT3-4bN1-3Mx，于外院一线抗血管生成联合化疗、二线PD-1单抗联合化疗治疗后疾病进展，来我院就诊后予以呋喹替尼联合PD-1单抗及细胞毒性药物治疗，疗效评价为SD，患者PFS达到8.7个月。

专家点评

呋喹替尼是一种高选择性VEGFR-TKI，可以高效地抑制VEGFR1/2/3，通过抗肿瘤血管生成，持续抑制肿瘤生长和转移。在胃癌领域，虽然针对这一通路进行了诸多尝试，且能够带来一定生存获益，但并不能满足临床需求，因此联合治疗可能是未来主要研究的方向。

在年度的ASCO-GI上，一项呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌Ib/II期研究显示，mPFS为4个月（95%CI：2.2，4.8），ORR为25.9%，DCR为67%，mOS为8.5个月（95%CI：5.6，10.0）；截止至年11月30日，共有34例患者入组进行了呋喹替尼2mg～4mg与紫杉醇联合用药的剂量探索和剂量扩展，并得出了呋喹替尼4mg作为紫杉醇联合用药的RP2D。在RP2D组，25例为疗效可评估患者，ORR达到32%，持续至少8周的DCR达到72%；安全性方面，与预期基本一致，没有发现新的非预期的安全信号。

针对这一成功的I/II期临床试验，现有的二线化疗手段仅能延缓疾病进展约2个月，呋喹替尼联合紫杉醇初步显示可延长患者的mPFS至4个月。作为异质性高的恶性肿瘤，一种药物往往难以控制胃癌进展，而联合靶向VEGFR小分子药物与化疗药物治疗胃癌则提供了崭新的思路。此外，呋喹替尼在《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌指南》中以最高等级的1A类证据，最大力度的I级推荐作为三线治疗的标准方案，其疗效得到FRESCO等诸多研究验证，是目前结直肠癌三线治疗的优选方案之一。

本期3个病例为晚期胃癌呋喹替尼二线及后线治疗，治疗方案丰富，患者在治疗期间生存获益良好，病情平稳，可以耐受，彰显出呋喹替尼与紫杉醇/白蛋白紫杉醇、PD-1单抗及细胞毒性药物等联合应用的潜力。胃癌的精准治疗目前仍在探索中，继续寻找优势通路和靶点，优化靶向与化疗/免疫配伍方案，是未来研究的重中之重，呋喹替尼联合化疗及/或免疫治疗晚期胃癌，有极大的研究价值和广阔的应用前景。

中国医学论坛报编辑｜蔺磐整理

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