微生态制剂对抗生素相关性腹泻的防治作用

微生态制剂对抗生素相关性腹泻的防治作用

微生态制剂对抗生素相关性腹泻的防治作用

任荣荣孙刚王淑芳彭丽华张修礼杨云生（中科白癜风医院）

中华医学杂志,2015,95(06):.DOI:10.3760/sn..2015.06.017

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抗生素相关性腹泻(antibioticassociatddiarrha，AAD)是指应用抗生素之后发生的，无法用其他原因解释的腹泻[1]。随着抗生素尤其是广谱抗生素的广泛应用，AAD的发生非常常见，占所有抗生素治疗患者的5～25[2]。微生态制剂对于AAD的预防和治疗有显著疗效，近年来一些新的微生态制剂的研发和临床应用，以及微生态研究技术的开展，AAD的临床和基础研究取得新的进展。

一、AAD

多种因素可影响AAD发生，如住院时间长短、抗生素种类、剂型、给药途径、使用人群等。根据临床表现AAD可分为轻中重三型(表1)。抗生素引起腹泻的原因和机制主要有以下几点：(1)肠道正常菌群结构破坏：一方面可使肠道菌群相关的糖类代谢降低，引起渗透性腹泻；另一方面使肠道生物学屏障破坏，病原微生物异常定植并产生毒素，引起炎症反应导致腹泻；(2)肠道动力改变：有些抗生素如红霉素，可直接激动胃动素受体，使胃肠蠕动加快引起腹泻；(3)肠黏膜损害：氨基糖苷类抗生素毒性作用可直接损害肠道黏膜，使肠道营养物质吸收不良或分泌增加。目前，AAD的确切机制尚不十分清楚，但抗生素引起肠道菌群失调继发病原微生物异常定植被认为是最主要的发病机制[2]。多种病原微生物如细菌、真菌和病毒均可参与AAD发病，常见的病原菌包括金黄色葡萄球菌、艰难梭菌、克雷伯菌、沙门菌等。

艰难梭菌于1978年在1例重症AAD伪膜性肠炎(PMC)患者大便中成功分离和鉴定，从而证实艰难梭菌可引起AAD。由艰难梭菌感染(CDI)引起的AAD称为艰难梭菌感染相关性腹泻(CDAD)，约占AAD的15～25[3]，而几乎所有的PMC均由CDI引起。近20年来，艰难梭菌的流行病学发生很大变化，随着广谱抗生素的广泛使用甚至滥用，CDI发生率不断升高，成为AAD的首要致病因素，近年来更是呈现暴发流行的趋势[4]。

二、微生态制剂

微生态制剂是指根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物制备的制剂，具有直接补充或促进宿主有益微生物生长，维持或调节微生态平衡的作用[5]。微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元三种(表2)。

三、微生态制剂防治AAD的临床应用

(一)益生菌制剂

在过去的20年间，微生态制剂尤其是益生菌制剂，因其疗效好、安全性高、耐受性好等优点，受到了临床的广泛关注，一些益生菌制剂已被用于预防AAD，或作为抗生素相关性微生态失调治疗中的一部分，如鼠李糖乳杆菌(LGG)、布拉尔酵母菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、肠球菌等。

因AAD主要由肠道菌群紊乱所致，针对其预防和治疗，国内共识意见积极推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、布拉尔酵母菌等药物[5]。其中，有力的证据显示布拉尔酵母菌和LGG在进行抗生素治疗的成人和儿童患者中有效。Surawicz等[6]通过一项双盲的随机对照研究发现，180例接受抗生素治疗的成人患者中，布拉尔酵母菌治疗组中仅9.5的患者出现了腹泻，而安慰剂组则高达21.8。LGG在AAD的防治方面亦得到临床证实，一项随机双盲的临床试验显示，210例6个月至10岁儿童分别服用LGG[(1～2)×1010CFU/d]和安慰剂，LGG组腹泻发生率明显降低(LGG组和安慰剂组分别为8和26)，且缩短了不成形便的持续时间[7]。

对于其他单一或混合的多种益生菌制剂，虽亦有研究显示其在AAD的防治中有一定疗效，但这些研究多为小样本研究且缺乏重复性，临床证据并不充分。世界胃肠组织公布的益生菌和益生元的相关指南中，列出部分有证据证实的用于AAD的菌种及推荐剂量(表3)[8]。

益生菌的疗效具有菌株特异性和剂量依赖性[5]，通常益生菌制剂被报道的功效仅属于某种被测试的菌株，而不是整个菌属或菌种，因此不同菌株发挥作用所需剂量不同，在选择药物剂量时应注意。剂量的确定必须来源于提示有健康功效的人体对照试验，对于布拉尔酵母菌，多数临床随机对照试验显示其每日剂量为(1～10)×109CFU，疗程为5～10d，可表现出较好疗效，而LGG的每日剂量为(1～2)×1010CFU，疗程5～14d，然而尚需更多的临床试验来定义各种益生菌制剂治疗AAD的最佳剂量[9]。另外，益生菌为活的微生物，与抗生素联用可影响其疗效，为防止此问题，应尽量避免益生菌制剂与抗生素同时服用，两者间隔时间应在2～3h以上，如两者必须同时使用，可尽量使用肠道外给抗生素或选用对抗生素耐药的益生菌，如布拉酵母菌。

迄今为止，在全球范围内未见益生菌引起严重毒副反应的报道，但一种益生菌必须存活和(或)增殖才可发挥作用，因此其是否具有潜在地导致感染的风险以及是否会产生有害代谢产物等问题还需进一步验证。

(二)益生元制剂

目前，体外实验及临床研究均证实，益生元在AAD的预防和治疗中亦可产生有益作用。在体外实验中，已经证实果糖寡糖、葡萄糖低聚糖和菊糖对促进肠道双歧杆菌的生长、提高对艰难梭菌的定植抗力有一定的作用[10]。果糖对于CDAD的防治作用有临床证据支持(表3)，一项临床研究报道，134例CDI的患者，服用果糖组腹泻复发率为8.3，而安慰剂组则高达34.3[11]。但益生元防治AAD的临床研究仍较少，能否常规临床应用尚缺乏足够的临床证据支持。

四、微生态制剂治疗AAD的新进展––粪微生态移植(FMT)

FMT的研究近几年迅速增加，得到越来越多的重视，是目前难治性复发性AAD尤其是CDAD最有前景的治疗手段，它将健康个体(供体)的新鲜粪便或冻存粪便经过滤、离心等处理后提取的微生态灌注液，灌注到患者肠道内，通过重建患者肠道菌群治疗相关疾病。FMT的历史最早可追溯到我国1700多年前的东晋时期[12]。我科在20世纪80年代应用FMT治疗老年人伪膜性肠炎取得治愈性的效果。有关粪微生态移植的术语有多种，如fcalbactriothrapyfcaltransplantationintstinalmicrobiotatransplantation等[13]，目前国外文献中基本统一为fcalmicrobiotatransplantation，而中文有译为粪菌移植。但FMT移植物不仅包含粪便内细菌、真菌、病毒等多种微生物，还包含食物分解消化后及微生物的各种代谢产物和其他未知物质，英文单词没有应用细菌一词，而是应用微生态，因此本文认为中文用粪微生态移植可更全面和精确描述这一治疗方法。

多项研究显示了FMT的临床价值和应用前景，2013年被写入美国CDI的治疗指南[14]。一项多中心随访研究报道了77例经结肠镜FMT治疗难治性CDI的患者，其最终治愈率达到了98[15]；与传统的万古霉素治疗方案相比，FMT治疗后有81的复发性CDI患者症状得到缓解，而万古霉素治疗组则仅有31出现缓解[16]；近期发表的一篇随机对照的开放试点研究，将患者平均分为2组，每组10例，分别采用结肠镜和鼻胃管两种途径给予冷冻处理的菌液，结肠镜组的最终治愈率为100，鼻胃管组最终治愈率为90，所有患者经过8周随访后均未出现复发及不良反应[17]。有报道显示FMT在炎症性肠病(IBD)、慢性便秘、肠易激综合征等胃肠道疾病中亦有较好疗效[18,19]。FMT治疗IBD的疗效存在争议、方法存在差异，系统分析显示有45的IBD患者经FMT治疗后疾病缓解[19]。

五、结语

微生态制剂对成人和儿童AAD的防治作用和价值得到大量循证医学证实，新型的制剂方兴未艾，规范化应用微生态制剂和关口前移是防治AAD的关键。FMT对于难治性复发性的CDI取得了常规疗法无法达到的疗效，临床研究结果令人兴奋。但FMT目前仍处于起步阶段，许多问题亟待解决，其作用机制亦不甚明了，尚需大量的临床试验进行研究和证实。

问答

1．关于AAD的临床表现和分型，以下说法正确的是()

A．轻型常可见到结肠炎症反应　B．中型常无明显的全身炎症反应　C．重型全身毒血症状严重　D．中重型均可见伪膜形成

2．AAD的发病机制包括下面哪几项()

A．病原微生物异常定植　B．肠道动力改变，胃肠蠕动加快C.肠道黏膜屏障破坏　D．肠道正常菌群结构异常

3．以下关于微生态制剂的说法正确的是()

A．微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元三种　B．益生菌是对宿主健康产生有益作用的死的微生物　C．益生元包括低聚果糖、菊糖、低聚木糖、乳果糖等　D．合生元兼有益生菌和益生元两者的功效

4．关于微生态制剂对AAD防治作用的说法正确的是()

A．益生菌与抗生素联用可影响其疗效，故应尽量避免二者同服　B．布拉尔酵母菌仅对成人抗生素相关性腹泻有效　C．目前益生元对AAD的预防和治疗作用仅有体外试验证实，尚无临床证据　D．益生菌制剂被报道的功效属于整个菌属或菌种

5．粪微生态移植已写入哪些疾病的治疗指南()

A．炎症性肠病　B．艰难梭菌感染　C．慢性便秘　D．肠易激综合征

参考文献（略）

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