病例编译DAA停药93周后HCV

编者按：内科医生临床水平的高度，是临床实践、经验总结、理论学习和不断思考的深度和厚度总和。我们开设“病例编译”这一专栏，每周定期推送国内外学术杂志报道的与感染、肝胆病相关的疑难、复杂或值得学习的病例，以飨读者，共襄专科临床水平建设。

医院报道了一个病例[1]。女，57岁。HCV感染，GT3a，肝硬化，DAA停药93周后HCV复发。病史如下：

治疗经过图，黑线为HCVRNA载量（高精度方法），灰线为ALT。

--年发现HCV感染，肝穿示MtavirA3/F4，考虑代偿期肝硬化；予PgIFN-α2bμg+RBVmg48w治疗，停药12w复发；复发后HCVRNA一过性自发低于检测下限，其后维持在10^4IU/ml以上水平。

--年8月，予SOF+DCV+RBV24w治疗，4w时HCVRNA（-），停药12wHCVRNA（-），达到SVR12。

--有HCC史：年8月，行肝动脉栓塞化疗术；年3月，行射频消融术。

--因肝硬化失代偿、HCC复发，年1月，行肝移植术，予标准免疫抑制方案：甲强龙mgqd后减量维持，他克莫司，吗替麦考酚酯。

--DAA停药后多次随访，HCVRNA（-）；肝移植当天，HCVRNA（-），供体无HCV感染；移植术后第11天，HCVRNA4*10^2IU/ml，伴ALT升高，术后第16天HCVRNA4*10^5IU/ml。问题：这次就不提问了，接着往下看。

比对患者既往的病毒标本，同源性极高，判定为同一株病毒复发。存在Y93H突变。

切除的病肝病理示HCV（-）。

再次予SOF+GLE+PIB抗病毒治疗，应答良好。

DAA相关迟发性HCV复发（DAA停药12周之后的复发）非常罕见。一项纳入11个SOF/LED或SOF的3期研究、涵盖GT1-4共例患者的分析显示，再感染有7例（0.23%），迟发性复发有5例（0.16%，CI95%0.03-0.33%），5例都是GT3a，共或不共HIV感染，伴或不伴肝硬化，PR经治或未经治，使用SOF+RBV20-24w方案，复发后都可测出RAS[2]。

由于本例患者肝移植当天外周血HCVRNA（-）、病肝病理HCV（-），推测复发的HCV来自肝外。HCV有泛嗜性，外周血单个核细胞（如NK细胞、单核细胞、B细胞）、血小板等可贮存病毒。DAA未能完全清除病毒，推测在肝移植后大剂量免疫抑制剂使T细胞对病毒的抑制解除，HCV大量复制。

补充一些DAA治疗后迟发性复发的数据：

SarrazinC.等[2]汇总的那例分析得不够仔细，译者进一步分析，SOF+RBV方案治疗GT3a，不共HIV感染，迟发性复发率0.61-0.49%（3/-），共HIV感染则为1.45%（2/），p0.2。这个方案治疗GT3a现在不是一线方案。

意大利PisaturoM.等[3]报道了7例迟发性复发（0.21%，7/，CI95%0.06-0.40%），GT1a1例（SOF+RBV12w），GT1b5例（SOF+SIM12w，SOF+LED±RBV12w，3D12w），GT41例（SOF+LED+RBV12w），无HIV共感染，伴或不伴肝硬化，伴或不伴HCC，复发后都检出RAS。数据披露不全，译者无法进一步分析。

日本林和彦等[4]报道了在DCV+ASN方案中迟发性复发率达0.97%（4/，CI95%0.24-1.94%），复发者无HIV感染、伴或不伴肝硬化、PR经治或未经治，延迟最长为SVR12后26个月，复发后都存在RAS。与上文PisaturoM.等的或下文SchwabC.等的数据相比，p0.01。

SchwabC.等[8]汇总分析了Gilad公司多种方案治疗的例达到SVR12后随访w的患者，迟发性复发率0.12%（8/，CI95%0.05-0.23%）。未见具体的GT、DAA方案亚组分析数据。与上文PisaturoM.等的数据相比，p0.2。

美国AnglidakisG.等[5]报道了在HCV相关HCC中迟发性复发率1.12%（2/，CI95%0.00-2.81%），都为GT1a，SOF+LED12w或SOF+SIM12w方案，最长在SVR12一年后复发。未与其他研究比较计算p值。

意大利GuardigniV.等[6]还报道了一例更有趣的病例，HCV/HIV共感染，GT3a，肝硬化，SOF/DCV24w，停药4w复发，至停药20wHCVRNA自发低于检测下限，第76w再次可检出（见下图）。这种复发后自发清除（短时间内）的现象，在复发者中似乎并不低（14%[7]，似乎提示，SVR4、SVR12、SVR24不能完全等同，需要注重长期随访）。

但目前并没有总结出迟发性复发患者的特征。

本例的复发是否可以归因于“免疫抑制”？其他的报道显示迟发性复发不一定存在免疫抑制状态。但如果不进行肝移植或使用免疫抑制剂，本例是否不会复发？这些问题不清楚。

目前报道涉及的方案有：DCV+ASN（GT1b）、SOF±RBV（GT1a、3a）、SOF+LED±RBV（GT1b、4）、SOF+SIM（GT1b）、SOF+DCV+RBV（GT3a）、3D（GT1b）。泛基因型方案如SOF+VEL、G/P等，译者未见公开的数据。

迟发性复发的病毒来源，据推测除了肝细胞（极低活性地复制）还有肝外细胞，本例就通过肝脏病理结果推测病毒来自肝外。

译者就碰到过一例疑似迟发性复发（未经病毒样本比对证实），GT3a，SOF+DCV24w，停药约15个月后复发，无HIV共感染，未使用免疫抑制剂，临床表现为肝炎、HCC复发，印象深刻。

在DAA时代，达到SVR后更