何瑶教授丨沙利度胺治疗克罗恩病的利与弊

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沙利度胺治疗克罗恩病的利与弊

何瑶

医院

随着对沙利度胺认识的深入，临床逐渐开始尝试使用沙利度胺治疗炎症性肠病。但由于沙利度胺可能导致严重的副作用，临床使用过程中应尤其注意控制使用剂量，监测不良反应。

来自医院的何瑶教授在广州国际消化高峰论坛上做了“沙利度胺治疗克罗恩病的利与弊”的发言。

下面请看Dr.M来自会议现场的听课笔记。

沙利度胶（Thal）特性

沙利度胺是一种非巴比妥类镇静药物和免疫调节剂。在生理PH条件下，有两种呈手性对称的异构体（S及R）。

与CRBN结合（免疫调节、致畸）：S异构体＞R异构体；镇静作用：R异构体S异构体。两种异构体能快速互相转换。

沙利度胺的作用靶点

沙利度胺与CRBN结合之后，通过影响E3泛素连接酶活性，从而治疗各种炎症性疾病及肿瘤。

沙利度胺治疗消化系统疾病的推荐

克罗恩病：《中国药典》版，专家共识，ECCO/ESGHAN指南。

白塞病（风湿科、口腔）：指南、药典。

胃肠道血管畸形（GIVM）所致消化道出血：ACG指南

《中国药典》指出：

沙利度胺适应证：对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。

近年来国内外尝试用沙利度胺治疗移植物抗宿主病、克罗恩病、难治性多发性骨髓瘤、白血病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白塞病、硬皮病及成人斯蒂尔病等，并取得了较好的临床疗效。

诊疗共识和指南

炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（年广州）指出：

氨基水杨酸类制剂对中度活动性CD疗效不明确。环丙沙星和甲硝唑仅用于有合并感染者。其他免疫抑制剂、沙利度胺、益生菌、外周血干细胞或骨髓移植等治疗CD的价值尚待进一步研究。

炎症性肠病诊断与治疗共识意见（年待发布）指出：

沙利度胺：已有临床研究证实对儿童及成人难治性克罗恩病有效，可用于无条件使用抗TNF-α单抗者。其起始剂量建议75mg/d或以上，值得注意的是该药治疗疗效及毒副作用与剂量相关。

年《ECCO/ESPGHAN指南》指出：

沙利度胺维持治疗可以作为抗-TNF不耐受，或者生物制剂失应答患者的选择。

难治性克罗恩病

难治性CD是指：激素依赖、兔疫抑制剂（嘌呤类等）或生物制剂治疗无效或不耐受的患者。

激素依赖：激素治疗3个月后，泼尼松不能减量至10mg/d；或在停用激素3个月内复发

嘌呤类药物治疗效果不佳：以剂量0.75-1mg/kg/d6-巯基嘌呤或1.5-2mg/kg/d的硫唑嘌呤治疗4个月治疗效果不佳或戓药物维持治疗过程中临床或内镜下复发

生物制剂原发无应答或继发失应答

已有相关研究，证实了沙利度胺在治疗难治性CD中的临床疗效。

儿童及青少年

目前已发表多篇关于沙利度胺治疗儿童及青少年CD的文章。一篇发表于JAMA杂志的研究显示，沙利度胺治疗儿童及青少年患者，8周的临床缓解率为63.3%，临床应答率为75%。

成人活动性克罗恩病

一篇综述分析了沙利度胺对活动性CD的疗效，诱导应答率为75.3%，诱导缓解率为53.9%。

6个月维持缓解率为80%，12个月维持缓解率为72%。71.7%患者可以进行激素减量或撤药。内镜下应答率为69.7%，内镜下缓解率为53%。

沙利度胺治疗CD内镜下疗效

年发表在ClinResHepatolGastroenterol杂志的回顾性研究发现，沙利度胺治疗CD，内镜下应答率为71.4%，内镜下缓解率：50.0%。

同年发表的一项多中心前瞻性研究发现，沙利度胺治疗后，内镜有效率（CDEIS评分下降5分）为68.4%，内镜下完全缓解率（CDEIS评分3）为43.8%，粘膜愈合率（无溃疡）为28.1%。

另一项年发表的随机对照临床试验显示，沙利度胺的内镜下愈合率为41.4%，组织学缓解率为27.7%。

沙利度胺治疗克罗恩病的药物剂量

已发表的关于沙利度胺治疗CD的研究中，药物剂量多数在50-mg/day。也有为50-mg/day。

沙利度胺疗效与剂量有关

一项研究纳入了37例难治性CD患者，考察沙利度胺治疗的临床结局。沙利度胺治疗中位时间为4.4月，随访中位时间为58个月。结果发现，用药剂量50mg/d者临床应答率高于剂量≤50mg/d患者。

沙利度胺用量用法建议

ECCO/ESPGHAN共识：

成人建议起始50mg/d，以剂量滴定法制定个体最佳耐受剂量；儿童建议2mg/kg。

中国炎症性肠病诊治共识（待发布）：

起始剂量建议75mg/d或以上，值得注意的是该药治疗疗效及毒副作用与剂量相关。

沙利度胺与机会感染

沙利度胺可用于结核患者。

有相关病例报道，使用沙利度胺治疗干细胞移植后出现的慢性播散性念珠菌病。

沙利度胺可在合并腹腔脓肿的CD患者中应用：6例合并腹腔脓肿的CD患者，沙利度胺50-mg每晚一次，疗程3-24个月。最终1例出现疾病进展，进行手术治疗；5例达到临床缓解，脓肿缩小。

沙利度胺治疗克罗恩病（有利的一面）

有效治疗难治性克罗恩病，可用于诱导及维持治疗（药典、共识支持）。

目前研究报道的疗效令人鼓舞：临床有效率（缓解率）：70％左右，内镜有效解率：50-70%，内镜下黏膜愈合率：30-40%

CD合并感染（机会感染、脓肿）时的应用值得探讨

成人50-mg/d，儿童2mg/kg/d，疗效与剂量有关

使用方法：剂量滴定法

沙利度胺治疗克罗恩病（不利的一面）

副反应发生率高

副反应与药物剂量有关

引起