免疫抑制剂和生物制剂治疗炎症性肠病的严重

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免疫抑制剂和生物制剂治疗炎症性肠病的严重感染风险比较:系统评价和荟萃分析

文献来源:ClinGastroenterolHepatol.Jan;18(1):69-81.e3.

既往的观点与实践：

中度至重度炎症性肠病(IBD)患者住院和手术风险较高，需要使用糖皮质激素、生物制剂和/或免疫抑制剂进行治疗。

之前一项具有全国性队列研究显示，IBD患者的治疗需求很高，患者平均每月有3.7医院度过，严重感染是IBD患者住院的主要原因。

潜在的疾病活动，以及免疫抑制治疗所带来的副作用，均导致IBD患者发生严重机会性感染的风险增加。

了解和比较治疗相关的并发症和风险，是IBD患者在选择治疗方案过程中的重要考量。

但是，无论是单药治疗还是联合治疗，IBD患者使用不同的生物制剂和免疫抑制剂的严重感染风险比较数据，目前仍非常缺乏。

关于IBD治疗药物的严重感染风险，之前大多数研究和荟萃分析都存在一定的局限性，例如研究人群、设计、随访时间、伴随用药混杂因素的处理等。

此外，之前的研究很少评估新型生物制剂（如维多珠单抗，抗-白介素药物）和小分子抑制剂（如托法替尼）发生严重感染的相对风险。

因此，有必要评估抗-TNF药物、新型生物制剂、托法替尼、传统免疫抑制剂（巯嘌呤、甲氨蝶呤）对IBD患者严重感染风险的比较结果。

通过专注于比较研究，使用抗-TNF药物数据作为参考标准，尽可能降低不同研究之间的差异化，整合分析以提供更好的证据，供临床决策做参考。

存在的问题：

IBD治疗药物的严重感染风险是一个关键的问题，尤其是不同药物的比较性安全性数据，之前的不同研究存在一定的局限性。

新型作用机制生物制剂和小分子药物，似乎相对安全性更优希望，但仍有待全面的研究。

比较不同治疗方案的严重感染风险，有助于临床医生基于患者的病情进行更合理的治疗决策，最大程度降低治疗给患者带来的风险和伤害。

这项研究有什么新发现：

这是一项系统的综述和荟萃分析，抗-TNF药物、新型生物制剂、托法替尼和传统免疫抑制剂治疗IBD期间发生严重感染的相对风险。

研究者搜索了截至年3月18日发表的学术论文，经过筛选纳入了15例观察性研究（患者-年）。

这些研究，纳入了接受抗-TNF药物、新型生物制剂、托法替尼和传统免疫抑制剂治疗IBD患者，研究结果中报告了严重感染风险的数据。

而且，这些研究设计中均具有阳性的药物可供比较，所以彼此之间可以进行适当的合并比较分析，通过随机效应荟萃分析估计不同治疗方案严重感染的相对风险（RR）

分析结果显示，与抗-TNF单药治疗相比，抗-TNF+免疫抑制剂（联合治疗）方案严重感染风险增加（相对风险RR=1.19,95％CI:1.03-1.37）.

此外，同时使用抗-TNF药物和糖皮质激素，严重感染的风险也明显增加（相对风险RR=1.64;95％CI:1.33-2.03）

同时使用所有3种药物(抗-TNF+免疫抑制剂+激素)严重感染的风险也明显增加（相对风险RR=1.35,95％CI:1.04-1.77）。

在上述方面，不同研究之间的结论高度一致。

相比之下，使用免疫抑制剂单药治疗的严重感染风险，低于抗-TNF药物单药治疗（相对风险RR=0.61,95％CI:0.44–0.84），也低于抗-TNF药物+免疫抑制剂联合治疗（相对风险RR=0.56,95％CI:0.39–0.81）。

不同抗-TNF药物相比，英夫利西单抗治疗溃疡性结肠炎患者的严重感染风险低于阿达木单抗（相对风险RR=0.57,95％CI:0.33-0.97），但两种抗-TNF药物治疗克罗恩病的严重感染风险相似（相对风险RR=0.91,95％CI:0.49–1.70）。

新型生物制剂和托法替尼的安全性比较数据较少。

总之，与抗-TNF药物单药治疗相比，抗-TNF药物联合治疗（尤其是联用糖皮质激素）的严重感染的风险较高，而免疫抑制剂单药治疗的风险较低。

未来需要进行更多研究，以评估新型生物制剂和小分子药物治疗IBD的安全性比较数据。

启示和影响：

这项纳入15项队列研究的系统评价和荟萃分析，对抗-TNF药物，新型生物制剂和免疫抑制剂治疗IBD的严重感染的相对危险性进行了比较。

首先，与抗-TNF单药治疗相比，抗-TNF+免疫抑制剂的联合治疗一定程度增加了严重感染风险（19％）。

其次，与免疫抑制剂单药治疗相比，抗-TNF药物单药治疗的严重感染的风险增加了64％。抗-TNF药物和慢性糖皮质激素的严重感染的风险可能相似。

第三，在IBD患者中，目前缺乏抗-TNF药物与新型生物制剂、靶向小分子之间的安全性比较数据，这是一个关键的证据缺口。

上述数据表明，免疫抑制剂的严重感染风险相对最低，抗-TNF单药治疗和慢性糖皮质激素治疗的严重感染风险更高，而抗-TNF+免疫抑制剂联合治疗的风险又有一定程度增加。

新型作用机制生物制剂的相对安全性很有希望，但仍有待全面研究。

除了生物制剂和免疫抑制疗法外，疾病本身的因素也与IBD患者严重感染的风险相关，例如严重疾病活动、老年、同时使用激素和麻醉镇痛药。

严重疾病活动可能会影响全身性免疫功能，腹腔感染（例如腹腔或肛周脓肿），营养不良或反复服用激素，这些因素均会增加严重感染的风险。

这项研究观察到，与抗-TNF单药治疗相比，与抗-TNF+免疫抑制剂联合治疗仅在一定程度上表现出更高的感染风险。

在新型生物制剂方面，这项研究检索了评价维多珠单抗治疗IBD安全性的多中心队列研究。

Meserve等人的研究显示，维多单抗单药治疗与联合治疗（维多珠单抗+免疫抑制剂）相比，严重感染的发生率相当（5.2vs5.8/患者-年）。

但是，一旦维多珠单抗治疗方案（无论单药还是联合治疗）中加入了糖皮质激素，发生严重感染的风险明显更高。

这反映出需要糖皮质激素治疗的患者病情更加严重，严重感染的风险也更高。

之前的证据显示，联合治疗是诱导和维持IBD无激素缓解，降低相关并发症（如手术和住院）风险的有效治疗策略。

通过有效控制疾病活动并维持无激素缓解，理论上联合治疗可以部分抵消带来的严重感染风险，尤其是与IBD疾病活动直接相关的感染。

胃肠道感染（尤其是腹腔和肛周脓肿）是常见的严重感染类型，并且可能与IBD疾病活动有关。

这项研究还观察到，与免疫抑制剂相比，抗-TNF药物单药治疗的严重感染风险更高。

抗-TNF药物和糖皮质激素与所有类型感染风险的增加均有关，但巯嘌呤主要与机会性病毒感染的风险有关，其中一些可能很严重，需要住院治疗。

当分析严重感染的数据时，发现不同研究中关于抗-TNF单药治疗和巯嘌呤单药治疗的严重感染风险结果非常一致，这表明这可能接近药物真正的感染风险，而不是由于疾病活动所带来的混淆。

糖皮质激素经常被长期、过量用于IBD的治疗，其中的原因之一是医生和患者对激素的风险认识不足，而且医生和患者不愿意及时放弃。

这项研究发现，与抗-TNF药物相比，长期使用糖皮质激素会增加IBD患者死亡和严重心血管不良事件风险，尤其是在克罗恩病患者中。

在过去的5年中，IBD的治疗选择有了相当大的扩展，例如其它作用机制的新型生物制剂（维多珠单抗，抗-白介素药物）和靶向小分子药物（托法替尼）。

在这些新型药物中，部分药物被认为具有更加精准的免疫抑制作用，而具有比抗-TNF药物更好的安全性。

在临床试验中，接受维多珠单抗治疗的IBD患者发生严重感染的风险与安慰剂相比没有显著增加，这归因于其肠道选择性的作用机制。

Lukin等人在一项IBD患者健康结局的初步研究中发现，维多珠单抗比抗-TNF药物的严重感染风险更低，这种优势在单药治疗的患者中最为明显。

联合疗法（尤其是联用糖皮质激素）似乎会抵消维多珠单抗对于抗-TNF药物的任何潜在安全获益。

总之，这项基于队列研究的系统评价和荟萃分析，评估了IBD患者常用的免疫抑制疗法所引起的严重感染相对风险。

与免疫抑制剂单药治疗相比，抗-TNF药物单药治疗的风险更高。与抗-TNF药物单药治疗相比，联合治疗的严重感染风险略高。

随着几种新型生物制剂和靶向小分子药物的应用，有比较进行精心设计的现实世界安全性比较研究，以评估这些药物的相关风险，尤其是在临床试验未覆盖的人群和长期时间范围内。

考虑到严重感染的风险，对于那些疾病相关并发症高风险的患者，应该采取积极的治疗甚至联合治疗，而不是保守治疗。

相反，应谨慎对待疾病相关并发症风险较低的患者，慎重考虑免疫抑制治疗带来的并发症风险（例如严重感染），权衡治疗的风险和获益。

（本文仅供个人学习）

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