结直肠癌腹膜转移癌的诊治进展

结直肠癌腹膜转移癌的诊治进展

结直肠癌（colorectalcancer，CRC）通过腹腔局部播散和种植转移可致使腹膜转移癌（peritonealcarcinomatosis，PC）。一直以来，CRCPC被认为是晚期CRC全身转移的表现之一，预后差，一般只行迁就手术和（或）全身化疗。目前认为部份CRCPC是一种区域性转移的表现，积极医治可明显改良预后。肿瘤细胞减灭术（cytoreductivesurgery，CRS）加术中腹腔热灌注化疗（hyperthermieintraperitonealchemotherapy，HIPEC）已成为医治CRCPC的有效医治方案。本文综述近年来CRCPC的诊治进展。

1　CRCPC病发情况

CRCPC是继发性腹膜恶性肿瘤的常见类型，发生率约8％～15％，是致使结直肠癌死亡的第二位因素，中位生存期不超过6个月；约20％～25％的CRCPC无远处转移而局限于腹膜；术前检查认为初期的CRC病例中，约10％在行根治手术时已有腹膜转移。约25％复发性CRC患者，腹膜是仅有的转移部位。CRC腹腔内播散构成PC的途径有：（1）直接蔓延。（2）种植转移。原发肿瘤浸润浆膜后细胞脱落进入腹膜腔，随后粘附腹膜表面并浸润腹膜下层，局部增殖并刺激血管生成构成转移瘤。（3）手术操作或创伤。包括原发肿瘤自发性或医源性破裂、手术时癌细胞脱离栓塞切断的淋巴管或血管断端、光滑的腹膜表面破损后容易构成瘢痕粘连包裹脱落的癌细胞。另外，重力作用、胃肠道蠕动、横隔运动产生的腹腔负压是造成PC细胞转移的机械因素。常见PC的腹区包括右下腹、右边横隔、肝十二指肠韧带、大膜、盆腔脏器、壁腹膜。

2　PC肿瘤负荷的评估

2.1　术前影象学评估　所有PC患者均应当进行影象学检查评估，不但有助于医治计划的制定，而且对不能切除病灶的患者，可以避免不必要的手术。经常使用的方法有螺旋CT、磁共振扫描（MRI）、正电子发射计算机断层显像（PET）。螺旋CT对诊断腹膜种植瘤整体敏感性为25％～37％，阴性预测值为47％～51％；口服稀钡／注射造影剂后做MRI对腹膜种植瘤的诊断敏感性达84％～100％［。有可能出现腹腔外转移的患者应当选用氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像（FDG-PET）或PET／CT术前评估。

2.2　术中评分　半数以上CRC患者在剖腹探查后才能明确PC诊断，并对PC的范围和程度进行评分。腹腔镜探查具有创伤小的优点，可提供直观的影象进行PC评估。目前最经常使用的PC术中评分是腹膜种植瘤指数（peritonealcarcinomatosisindex，PCI）：0分为无可见肿瘤，1分为肿瘤直径＜0.5cm，2分为0.5～5.0cm，3分为＞5.0cm或融会；将腹部分成中央区、右上腹、上腹部、左上腹、左腰部、左骼窝、盆底部、右骼窝、右腰部、回肠上段、回肠下段、空肠上段和空肠下段共13个区，每一个区的肿瘤负荷评分总和就是PCI。PCI有助于选择适合的病人，PCI＞24是手术忌讳证。

3　CRS＋HIPEC医治CRCPC

长期以来PC被认为是晚期CRC全身转移的表现之一，自然病程平均仅为6～8个月，一般只行迁就手术（如造瘘或改道手术）和（或）全身化疗，疗效差。目前认为部份CRCPC为腹膜区域性种植转移，CRS加术中HIPEC是有效医治方案。其策略原则是积极手术切除肉眼可见的腹膜病灶，随后热化疗消灭残余的肉眼不可见的病灶；术中充分显现和分离粘连有助于灌注的化疗药物均匀分布全部腹腔。实验研究表明化疗药物对腹膜表面的肿瘤渗透力是＜1～2mm，因此必须切除全部腹膜上＞2mm肿块。

3.1　患者的选择　CRS＋HIPEC医治CRCPC患者选择标准：（1）重要脏器功能能够耐受严格的CRS＋HIPEC。（2）无腹腔外转移。（3）腹膜病变可完全切除。（4）肝转移灶可完全切除或消融。（5）无腹膜后转移。

3.2CRS手术操作　手术取正中切口，充分显现术野，以便全面评估PCI及进行手术切除。不同于单纯的减瘤手术，CRS要求尽量切除所有肉眼可见的病灶、部份或全部腹膜（腹膜切除术）、大膜和（或）小膜，必要时联合多脏器切除如脾、小肠和大肠、胃、胆囊、卵巢、子宫等切除。CRS的细胞减灭程度（completenessofcytoreduction，CC）评分：完全的细胞减灭（R0：病灶完全切除，切缘阴性；R1：病灶完全切除，切缘阳性）和不完全细胞减灭（R2a-c：R2a指残余瘤直径到达5mm，R2b残余瘤5～20mm，R2c残余瘤＞20mm）。CC与生存期密切相干，R0／R1细胞减灭术患者的生存期显著高于R2切除者。Glehen等在一组Ⅱ期临床研究中，56例CRCPC患者进行完全CRS＋HIPEC医治后2年生存率为79.0％，而不完全的CRS2年生存率为44.7％。Shen等在类似研究中CRS（R0／R1）＋HIPEC3年生存率可达50％～72.4％，而R2a、R2b、R2c切除3年生存率分别为44.0％、22.2％和9.3％；结果表明完全CRS优于不完全CRS，因此中国临床新医学　2014年　10月　第7卷　第10期·983·不建议有限的减瘤或部份CRS。

3.3　HIPEC医治PC的相干问题

3.3.1　HIPEC医治PC的优势（1）药代动力学优势：“腹膜-血浆屏障”限制了腹膜对大分子药物的吸收，腹腔内的药物浓度高于外周血管10～1000倍；而静脉化疗需经过此屏障到达腹腔，浓度已明显下降。（2）HIPEC热效应可直接灭活肿瘤细胞。（3）HIPEC热效应与化疗药物有协同作用，该协同作用在42℃时即明显增强。Koga等详细描写了白鼠实验时，用42～43℃灌注液联合丝裂霉素C进行腹腔化疗，中位生存期比单独丝裂霉素C腹腔灌注明显延长。

3.3.2　目前适用于HIPEC的化疗药物　由于存在“腹膜-血浆屏障”，腹腔灌注应选用非亲油脂和高分子量的药物。丝裂霉素是最经常使用的HIPEC药物，其分子量高，组织渗透力强（到达5mm），灌注后腹腔浓度高而腹腔外浓度低可减少全身反应。目前经常使用的化疗药物还有氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊利替康、阿霉素、紫杉醇、卡铂。Elias等用奥沙利铂腹腔灌注1、2、3年生存率分别为83％、74％、65％，效果良好。Ihemelandu等近期研究发现人体可良好耐受奥沙利铂200mg／m2腹腔灌注2h；而伊利替康腹腔灌注有一定血液系统毒性反应。3.3.3　HIPEC术中操作　术中即刻行腹腔灌注可使化疗药物均匀分布全部腹腔，避免因腹腔粘残留肿瘤细胞不能暴露在化疗药液中，减少了癌细胞剥落种植。可通过开放和闭合的腹腔技术，放置腹腔循环系统；前者化疗药物散布均匀范围广，后者可通过提高腹腔内压使得化疗药更容易渗透组织并减少医务人员接触化疗药物；但目前没有前瞻性的临床随机对比实验比较这两种技术。

3.4　CRS＋HIPEC医治CRCPC临床效果　多项研究表明CRS＋HIPEC医治CRCPC有明显疗效。法国的一项回顾性研究报导了来自23个研究中心523例接受CRS＋HIPEC的CRCPC患者的研究结果，有439例患者接受完全CRS，443例接受CRS＋HIPEC，86例接受CRS＋术后HIPEC，中位随访期45个月，中位生存期30.1个月，1、3、5年总生存率分别为81％、41％和27％，1、3、5年无瘤生存率分别为47％、15％和10％，结果表明细胞减灭程度为主要的独立预后因素；当患者PCI评分＜20时，CRS＋HIPEC可下降病死率和并发症发生率，明显提高生存率。Cashill等将151例CRCPC患者分成CRS＋HIPEC［药物：丝裂霉素（MMC）30mg／m2＋奥沙利铂460mg／m2，69例］、CRS＋术后腹腔灌注化疗（药物：5-Fumg／m2，57例）和剖腹探查组（25例），3组患者的中位总生存期分别为34、25、6个月，5年生存率分别为40％、18％和0。结果表明CRS＋HIPEC医治CRCPC疗效显著优于全身化疗。Glehen等分析了多个中心的共506例CRCPC患者CRS＋HIPEC医治情况，中位生存期为19.2个月，3年、5年生存率分别为39％和19％，5年生存率比未行HIPEC者显著提高。Elias等报导一组CRCPC患者医治的Ⅲ期随机临床对比实验，医治组CRS＋HIPEC与对比组的全身化疗＋迁就手术比较，中位生存期分别为22.3、12.6个月，完全CRS切除者5年生存率为45％，结果也显示CRS＋HIPEC医治对CRCPC的显著效果。临床已证实局限的CRC肝或肺转移行转移灶切除术能极大地改良患者预后，而CRCPC行完全CRS（R0／R1）＋HIPEC医治也可获得类似生存率。Shen等报导了CRS＋HIPEC医治CRCPC与肝转移癌切除的比较研究，显示CRS＋HIPEC到达R0／R1者和切缘阴性的肝切除整体生存率无显著差异，1、3、5年整体生存率分别为91％、48％、26％和87％、59％、34％（P＝0.32），两者围手术期并发症发生率为分别为42％、34％（P＝0.38），病死率为5.5％、4.2％（P＝0.71），结果表明选择适合的CRCPC患者进行CRS＋HIPEC是行之有效的医治方法。

3.5　CRS＋HIPEC的并发症　CRS＋HIPEC并发症多为手术并发症和骨髓抑制。CRS并发症包括吻合口瘘、肠穿孔、胰腺炎、胆瘘、腹腔出血／脓肿、伤口愈合延迟、肺栓塞、肾功能衰竭等。骨髓抑制（白细胞减少）是HIPEC常见并发症，但多为轻度。CRS＋HIPEC并发症发生率为20％～50％，死亡率为1％～10％，单用丝裂霉素腹腔灌注的骨髓抑制发生率为28%。术后急性期严重的骨髓抑制使腹腔脓肿、伤口愈合延迟增加。由于CRS＋HIPEC病例选严格，手术范围和复杂性增加，存在较长的学习曲线，因此需要有经验丰富的临床医师进行。Smeenk等报导323例CRS＋HIPEC研究中学习曲线的峰值为130例，经过学习曲线后术后并发症发生率由71.2％降至34.1％，住院时间由24d降至17d。4　术后随访及新辅助化疗和辅助化疗CRCPC进行CRS＋HIPEC医治后每3～6月随访一次，复查影象学和肿瘤酶标；医治后复发患者若手术耐受良好，无腹腔外转移，病灶可完全切除，肿瘤生物学特性良好，估计可从医治中获益，可以进·984·ChineseJournalofNewClinicalMedicine，October2014，Volume7，Number10

行再次CRS＋HIPEC。肿瘤负荷较高但组织学上对化疗敏感的患者推荐先行系统化疗降期以减少肿瘤负荷，并可能行完全的CRS（R0／R1）延长生存期；另外，患者若近期在其他医疗机构已行剖腹探查，诊断明确并已行迁就医治或已行不完全CRS医治，可先进行围手术期医治，如果肿瘤分化良好，可斟酌CRS＋HIPEC医治。CRS＋HIPEC术后是不是行系统辅助化疗取决于患者个体化医治方案。

5　结语

CRCPC的诊断和医治已获得很大进展。过去CRCPC被认为仅适于迁就医治，预后差；如今选择适当的CRCPC患者进行积极的医治可显著改良预后。CRS＋HIPEC已成为医治CRCPC有效方案。

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