外科重症腹腔感染患者使用米卡芬净与卡泊芬

本文原载于《中华医学杂志》年第29期

腹腔念珠菌感染(IAC)是由念珠菌为病原体致使的腹腔感染。IAC约占腹腔感染(IAI)的10%～15%，但是由于IAC的患者临床症状体征多不特异，且可提供确诊证据的病原学较难获得、培养周期较长，大多数患者在确诊IAC时已伴随严重器官功能不全，预后较差。据文献报导IAC30d病死率为27%，ICU病死率可高达38.9%[1]。应当在具有腹腔感染的临床证据且同时具有显著的IAC高危因素的患者中斟酌经验性医治[2,3]。棘白菌素已被推荐为重症患者侵袭性真菌感染的一线用药，但是在IAC经验性医治方面的相干研究较少。本研究采取回顾性临床视察队列研究，选择因严重腹腔感染且合并IAC特异高危因素使用棘白菌素进行经验性医治的患者，旨在研究棘白菌素在严重腹腔感染经验性医治方面的疗效及不同棘白菌素类药物的有效性和安全性。

对象与方法1、对象

采取回顾性、单中心、队列视察的研究设计，选取年5月1日至年4月30日期间医院重症医学科(ICU)因严重腹腔感染且合并IAC特异高危因素采取棘白菌素进行经验性医治的患者共47例。(1)入选标准：①确诊严重腹腔感染：具有腹膜炎和(或)腹腔脓肿和(或)术中在消化道穿孔/消化道瘘部位可见到脓液或坏死性感染，患者确诊腹腔感染时已合并严重感染或感染性休克[4]；②最少满足1项IAC特异高危因素(反复腹腔手术、消化道穿孔、消化道瘘、多处念珠菌定植)[2]；③使用棘白菌素(米卡芬净或卡泊芬净)进行经验性医治；④所有患者在医治开始时均未确诊IAC。(2)排除标准：①中性粒细胞缺少患者(中性粒细胞计数/mm3)；②接受过骨髓或器官移植的患者；③近6个月接受过化疗；④正在接受系统性免疫抑制药物医治，或正在接受系统性皮质醇激素医治剂量大于等量泼尼松2mg·kg－1·d－1；⑤使用棘白菌素医治2d；⑥棘白菌素开始医治前或医治开始24h内均未留取腹腔病原学培养；⑦开始医治时患者预期生存时间48h；⑧在之前14d内进行过系统性抗真菌医治；⑨患者病历资料不完全影响终究分析。自年5月1日医院抗生素管理棘白菌素类药物米卡芬净和卡泊芬净以半年为周期更替，两种药物的使用非医师自主选择，研究间期为3个整自然年。本研究医院临床研究伦理委员会批准。

2、方法

1．腹腔感染的分类及医治：

所有腹腔感染患者按感染取得地点分为社区获得性腹腔感染(CAI)和医院获得性腹腔感染(NAI)，若患者产生腹腔感染是在入院前或入院后48h之内则为CAI，若患者产生腹腔感染是在入院48h后则为NAI。

所有入选患者均依照年IDSA复杂性腹腔感染诊疗指南和年/年严重感染和感染性休克管理医治指南推荐进行医治[4,5,6]。所有患者均进行经验性抗感染医治，在外科情况允许下积极处理感染源，包括外科手术(清创、穿孔修补)、经皮脓肿穿刺引流及腹腔冲洗。

2．病原学送检及念珠菌感染的判定：

所有患者在医治前留取腹腔病原学培养，方式可以为经皮穿刺液、腹腔引流液或术中可见脓，标本送检均严格遵守标本送检原则。若患者培养结果回报满足以下之一可以诊断为IAC：(1)经皮穿刺或术中获得的脓或坏死组织直接镜检或培养分离出念珠菌；(2)临床表现为第二类或第三类腹膜炎患者，排除其他部位感染，且血培养结果为念珠菌；(3)放置24h的腹腔引流病原学培养为念珠菌[1]。放置24h的腹腔引流分离出念珠菌判定为腹腔念珠菌定植[2]。若患者在以上情况下留取腹腔病原学培养结果为细菌则判定为合并腹腔细菌感染，根据培养药敏结果判定患者的细菌经验性医治是不是敏感。

若患者在使用棘白菌素72h后送检血培养结果提示念珠菌，结合患者全身感染临床证据可判定为突破念珠菌血症[7]。若患者在使用棘白菌素72h后送检腹腔引流(腹腔引流放置时间均24h)培养分离出念珠菌均判定为新发腹腔念珠菌定植。

快速诊断实验的送检情况：因医院缘由G实验可送检的时间为每周固定2d，所以仅13例患者在抗真菌医治前送检G实验，送检率27.7%(13/47)，但是结合医治期间的G实验送检情况，送检率共达80.9%(38/47)。

3．医治药物的剂量及疗程：

所有患者均采取棘白菌素进行经验性医治，依照医院关于抗生素使用管理的规定，每半年轮换使用米卡芬净或卡泊芬净。26(55.3%)例患者使用米卡芬净医治，3例患者采取静脉输注剂量mgQd，其余23例患者使用静脉输注mgQd；21(44.7%)例患者使用卡泊芬净医治，均使用静脉输注70mg首剂，50mgQd保持。所有患者的疗程均由临床医师根据患者的临床反应及感染源是不是充分控制而定。

4．棘白菌素临床疗效的判定：

IAC确诊患者的疗效判定为医治结束时医治是不是有效，医治有效分为完全减缓和部份减缓。完全减缓定义为患者存活和所有的疾病相干症状、体征消失，且腹腔培养结果证实真菌清除，如再次培养困难的患者需要有影象学异常全部消失。部份减缓定义为患者存活，疾病相干症状和体征有所改良，且腹腔培养结果证实真菌清除，如再次培养困难的患者需要有影象学异常改良或稳定。整体有效率＝(完全患者＋部份减缓)/诊断IAC患者×%。

所有患者经验性医治的临床疗效的判定包括医治开始前24h内至结束后24h内在器官功能状态评分(SOFA)、体温(T)、白细胞计数(WBC)及消化道外真菌定植等方面改良情况，医治结束后24h内患者是不是可以进行肠内营养，医治进程中突破念珠菌血症及新发腹腔真菌定植的发生率，是不是有由于药物效果不佳而更换系统性抗真菌药，患者医治开始后30d全因死亡率，住院时间，ICU停留时间，医治进程中是不是有需要医疗干预的新发器官衰竭(包括需要肾脏替换的急性肾功能不全、需要机械通气的呼吸衰竭、需要升压药物的循环衰竭)。

5．棘白菌素安全性的判定：

安全性的判定包括医治期间与棘白菌素用药相干的肝功能升高及因不良反应停药发生率。

6．统计学处理：

统计学分析采取WindowsSPSS17.0软件进行。根据使用棘白菌素药物将患者分为米卡芬净组和卡泊芬净组。计量资料用±s描写，组间比较采取t检验或非参数检验(Mann－WhitneyUtest)；计数资料用频数(百分数)描写，组间比较采取χ2或确切几率检验。棘白菌素医治前后SOFA评分、体温(T)、白细胞计数(WBC)及消化道外真菌定植方面的比较采取配对样本t检验。P0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。

结果1．患者基本情况及合并IAC危险因素情况：

研究期间共47例患者满足入/排标准，年龄(69.4±11.9)岁，30例(63.8%)为男性，棘白菌素经验性医治开始时疾病严重程度评分(APACHEⅡ)(19.0±7.7)分，器官功能状态评分(SOFA)(7.8±3.3)分，所有患者均满足IAC特异高危因素和非特异高危因素，米卡芬净组和卡泊芬净组患者在基本情况及合并IAC危险因素方面差异均无统计学意义(均P0.05)(表1)。

2．腹腔感染特点及念珠菌分离情况：

47例患者中终究16例(34.0%)患者分离出念珠菌，其中11例(23.4%)可以确诊IAC。患者腹腔感染特点及念珠菌分离情况详见表2，根据药敏结果分离菌株无唑类耐药情况。腹腔感染特点及念珠菌分离情况在米卡芬净组和卡泊芬净组组间差异无统计学意义(P0.05)(表2)。

3．棘白菌素医治及外科干预情况：

47例患者棘白菌素的医治天数平均为10(5，13)d，其中7例(14.9%)患者接受棘白菌素经验性医治天数≤3d。棘白菌素的医治情况及患者外科干预情况详见表2，米卡芬净组和卡泊芬净组组间差异无统计学意义(P0.05)。

4．IAC确诊患者的临床疗效：

11例可以确诊IAC的患者中医治结束时6个患者完全减缓，1个患者部份减缓，4个患者医治失败，整体有效率为63.3%。

5．所有患者经验性医治的临床疗效：

所有入选患者在接受棘白菌素经验性医治后在SOFA评分、T、WBC及消化道外真菌定植情况方面均有显著性改良(P0.)。米卡芬净组和卡泊芬净组在以上临床改良情况中只有在WBC下落方面不同，卡泊芬净组医治后WBC下落不显著性(P＝0.)，而米卡芬净组医治后WBC有显著性下落(P＝0.)(表3)。在消化道改良情况、医治进程中需要医疗干预的新发器官衰竭方面两组差异无统计学意义(P0.05)。2例(4.3%)患者出现突破念珠菌血症，均为导管相关性感染。2例(4.3%)患者出现新发腹腔念珠菌定植。有5例患者因临床效果不佳更换抗真菌药物，其中1例为腹腔根霉感染，2例为GM阳性斟酌不除外曲霉菌感染，1例为确诊IAC棘白菌素医治5d后临床及微生物学均未减缓，1例为棘白菌素医治13d后出现突破念珠菌血症。米卡芬净组和卡泊芬净组在突破念珠菌血症发生率(P＝1.)及更换抗真菌药物发生率(P＝0.)方面组间差异无统计学意义(表4)。

所有入选患者医治开始后30d病死率为17.0%(8/47)，其中7例患者死于感染性休克。米卡芬净组和卡泊芬净组在30d全因病死率、本次ICU停留时间和住院时间组间差异均无统计学意义(均P0.05)(表4)。

6．棘白菌素药物相干不良事件：

与棘白菌素药物输注相干的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酸氨基转移酶(AST)升高的发生率均为4.3%(2/47)，米卡芬净组和卡泊芬净组组间差异无统计学意义(P0.05)。所有患者中无由于药物相干的不良反应而停药。

讨论近年来，侵袭性真菌感染(IC)的发病率呈明显上升的趋势[8]，在外科ICU患者中进行IC流行病学研究结果显示IC发病率为19.1‰，其中59.1%为IAC[9]。由于特殊腹腔事件IAC的发病率可达30%～40%，所以《腹腔念珠菌病的诊查步骤：多国专家共鸣》建议对具有IAC特异高危因素的腹腔感染患者可以在没有微生物学证据之前进行经验性医治[2]。本研究在抗真菌药开始医治前或医治开始24h内送检的病原学结果中念珠菌分离率为34.0%，IAC确诊率为23.4%，提示严重腹腔感染且具有IAC特异性高危因素的患者应该是真菌经验性医治的合适人群，其他相干研究未提供在经验性医治前的所留取得病原学结果[9,10]。

初期的经验性医治对下降IC患者的病死率特别重要，但循证医学证据主要针对念珠菌血症[11,12,13]。IAC相干病死率在25%～60%，合并感染性休克病死率可达60%以上[14]。Cochrane评价系统数据库年发表的非中性粒细胞缺少重症患者使用抗真菌药预防真菌感染的研究报告显示，系统性抗真菌药物的非目标医治可以下降IC的发生率(RR：0.57，95%CI：0.39～0.83；P＝0.0)及下降真菌定植的风险(RR：0.71,95%CI：0.52～0.97；P＝0.03)，并未显著下降病死率(RR：0.93,95%CI：0.79～1.09；P＝0.36)，且研究者建议多增加此方面棘白菌素类药物的相干研究[15]。大规模流行病学调查显示IAC的抗真菌药物选择现状为一半以上的临床医师会首选棘白菌素(64%)，其次为唑类(32%)[1]。本研究均为伴随严重感染或感染性休克的腹腔感染患者，31(66.0%)例患者在开始系统性抗真菌医治时已合并感染性休克，经验性医治后30d病死率为17.0%(8/47)，远低于以上IAC相干病死率(25%～60%)[13]。所以，本研究结果说明棘白菌素类药物经验性医治IAC特异高危的严重腹腔感染可能是有效的，但是此结论需要进一步的RCT研究进行验证。

米卡芬净和卡泊芬净均为棘白菌素类药物，二者均被指南推荐为IC目标医治的一线用药，其有效性、安全性和效价比均相当[14,15,16]。研究结果显示米卡芬净组和卡泊芬净组两组间存活率、感染医治成功率、突破性IC发生率和不良事件的发生率差异均无统计学意义[17]。本研究发现，唯一医治前后WBC下落程度方面两组不同，卡泊芬净组医治后WBC下落程度(P＝0.)低于米卡芬净组(P＝0.)，但是其他临床疗效及两组在用药安全性方面的比较差异无统计学意义。所以，米卡芬净和卡泊芬净在经验性医治IAC特异高危的严重腹腔感染方面有效性和安全性均相当。

本研究采取了IAC特异高危因夙来挑选需要进行经验性医治的严重腹腔感染患者，IAC的发生率高于同类研究，说明此研究人群可能是严重腹腔感染患者进行真菌经验性医治的合适人群。但是由于无医治空白对比，并不能证明此经验性医治对患者临床及预后的改良有确定性的作用。两种棘白菌素药物的有效性和安全性比较未得出阳性结果可能与样本量相干。本研究米卡芬净组中有23例(88.5%)的患者使用了mg/d，该剂量高于大多同类研究使用的mg/d，缘由在于斟酌入选患者病情危重程度较重，且棘白菌素本身对不同种念珠菌属均表现出浓度依赖性的抗真菌活性，文献报导米卡芬净mg/d和mg/d相比并未增加不良事件的发生率[18,19]，本研究显示米卡芬净mg和卡泊芬净50mg/d相比不良事件的发生率差异无统计学意义。严重腹腔感染患者如果同时具有IAC特异性高危因素应该是真菌经验性医治的合适人群，使用棘白菌素类药物进行此类患者的经验性医治可能是有效的，但仍需RCT研究进一步验证。米卡芬净和卡泊芬净，两种棘白菌素类药物进行抗真菌经验性医治其有效性和安全性相当。

参考文献（略）

（收稿日期：-）

（本文：秦学军）

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