ldquo靶rdquo健康延续呼

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克罗恩病（Crohnsdisease，CD）是炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）的一种，在胃肠道的任何部位均可发生，是一种消化道的慢性、反复发作和非特异性的透壁性炎症，迄今为止病因不清[1]。

乌司奴单抗（UST）于年在国内获批上市，用于治疗中重度克罗恩病（CD），是一种全新作用机制并采用新一代生产工艺生产的全人源单克隆抗体[1,2]。此前我国CD患者的治疗方案较为有限，乌司奴单抗的上市为我国CD患者增添了一个全新的治疗选择。

病情复杂，数据缺乏

克罗恩病：魔爪往往伸向年轻人

克罗恩病（CD）是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，最常发生于青年期，男性略多于女性。临床表现呈多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。消化道表现主要有腹泻和腹痛，可有血便。全身性表现主要有体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等。青少年患者可见生长发育迟缓。可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。并发症常见的有瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄和肠梗阻、肛周病变(肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂等)，较少见的有消化道大出血、肠穿孔，病程长者可发生癌变。

我国CD缺少确切的发病率数据，基于区域性的流行病学调查提示我国的CD发病率为0.07-1.31/10万，同时存在南方高北方低和东部高西部低的特点。虽然与西方国家相比发病率仍然较低，然而与20年前相比，呈明显上升趋势[3-5]。

全新机制，精确灭火

消灭肠道炎症，恢复肠道稳态

早在上世纪90年代就有实验提示IL-12和IL-23在IBD中作用，随后年的一项全基因组关联研究（GWAS）的研究正式揭示IL-12/IL-23信号通路在IBD发病机制中重要地位[6]。

IL-12和IL-23都是异源二聚体细胞因子，有着共同的亚基p40，位于信号转导的上游。IL-12和IL-23的两个亚基分别与相应的受体结合后会激活JAK2和TYK2激酶，在下一步的转录因子激活层面，IL-12激活STAT4，而IL-23激活STAT3和STAT4转录因子，从而引发下游的一系列基因的表达，发挥其生物学功能。

抗IL-12/23单抗（乌司奴单抗），是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-12和IL-23的生物制剂，通过特异性调节肠道固有免疫从而迅速缓解肠道免疫炎症状态，在适应性免疫中从上游阻断多种效应T细胞的分化，防止疾病不同表型转移，达到IBD治疗的长期疗效（图1）[7]。

图1.乌司奴单抗和结合靶点

快速缓解，明显改善

早期阻断疾病进展

乌司奴单抗治疗CD的全球III期临床研究包括两项为期8周的诱导缓解试验（UNITI-1和UNITI-2），其分别评估在抗TNF治疗和传统治疗失败患者的疗效。

UNIT-1研究发现，与安慰剂组相比，乌司奴单抗组（6mg/kg）患者在治疗1天后，临床症状包括腹痛、软便次数及总体健康状态得到明显改善[8]。

图2.乌司奴单抗治疗1天显著改善CD患者腹痛、软便

UNITI-1和UNITI-2研究显示第3周时可观察到乌司奴单抗治疗组的临床应答率（30.1%，38.8%）和临床缓解率（12.9%，23%）均显著高于安慰剂组。第3周时炎症标志物CRP的下降幅度，乌司奴单抗组明显高于安慰剂组。随着时间推移，第6周和第8周观察到乌司奴单抗组的临床应答和缓解率还在提升（图2）。数值上看，乌司奴单抗在传统治疗失败组的临床应答率和缓解率高于抗TNF治疗失败组。第8周时乌司奴单抗治疗组的内镜下黏膜改善（43.9%）也明显高于安慰剂组（17.1%）。

图3.乌司奴单抗治疗6周时临床应答率显著高于安慰剂组

值得一提的是8周时，乌司奴单抗组生存质量问卷(IBDQ)有临床意义改善的比例明显高于安慰剂组，显著改善患者生活质量。

长期维持缓解，安全性高

多项RWE研究力证长病程管理

乌司奴单抗治疗CD的全球III期临床包含一项为期44周的维持缓解试验（IM-UNITI），44周后接受乌司奴单抗治疗的患者将进入长期随访阶段。IM-UNITI结果显示，44周时乌司奴单抗组（包括每12周一次皮下注射组，q12w或每8周一次皮下注射组，q8w）的临床缓解率显著高于安慰剂组（53.1%，48.8%和35.9%，P均0.05）[9]。长期随访数据显示，乌司奴单抗（q12w或q8w）治疗的3年临床缓解率可达61.9%和69.5%，尤其在传统治疗失败，一线生物制剂使用中乌司奴单抗临床获益尤为明显。

图4.乌司奴单抗治疗长期临床缓解率显著高于安慰剂组

加拿大一项纳入例CD患者的回顾性队列研究显示，乌司奴单抗治疗CD3个月，临床应答和临床缓解率为38.9％和15.0％；治疗12个月临床应答率为59.5％、临床缓解率达27.9％；内镜或放射学缓解率在12个月时可达55.8％（图5）。多项真实世界研究显示乌司奴单抗治疗CD具有良好的长期维持疗效[10]。

图5.乌司奴单抗治疗CD的长期维持临床应答和缓解结果

年，美国克利夫兰的MiguelRegueiro教授在《CurrentOpinionGastroenterology》上发布IBD治疗药物的安全性金字塔，认为乌司奴单抗是IBD治疗最安全的药物之一，并在AIBD大会及AOCC大会被广泛报道[11]。

图6.IBD治疗药物的安全性金字塔

勠力同心，惠及更多患者

强烈呼吁乌司奴单抗进入国家医保目录

克罗恩病目前尚不可治愈，给患者带来了严重的身体、心理和经济负担，尤其在中重度的克罗恩病患者中，生活质量普遍下降，家庭承受经济，心理压力较大，因此对于中重度的CD患者，控制疾病进展意义重大。此前获批的药物作用机制相对单一，且在中重度克罗恩病治疗方面疗效有限，患者获益非常局限。

乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-12和IL-23的生物制剂，具有较好的临床疗效和安全性证据，自年上市至今，得到广大临床医生的认可，在临床实践过程中充分验证了其“快速、强效、安全、便捷”等特点。因此，强烈呼吁将克罗恩病领域第一个IL12/23双靶点单抗--乌司奴单抗纳入国家医保！

参考文献：

1.LonbergN.NatBiotechnol;23:–25.

2.BensonJM.MAbs.Nov-Dec;3(6):-45.

3.中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（年?北京）.中华消化杂志，,38（5）：-.

4.中华医学会儿科学分会消化学组，中华医学会儿科学分会临床营养学组.儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识.中华儿科杂志，,7（57）：-.

5.中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.中国消化内镜技术诊断与治疗炎症性肠病的专家指导意见.中华炎性肠病杂志，，4（4）：-.

6.DuerrRH,TaylorKD,BrantSR,etal.Agenome-wideassociationstudyidentifiesIL23Rasaninflammatoryboweldiseasegene.Science;:–.

7.BensonJM,SachsCW,TreacyG,etal.TherapeutictargetingoftheIL-12/23pathways:generationandcharacterizationofustekinumab.NatureBiotechnology;29:–.

8.FeaganBG,SandbornWJ,GasinkC,etal.UstekinumabasInductionandMaintenanceTherapyforCrohnsDisease.TheNewEnglandjournalofmedicine;(20):-.

9.HanauerSB,etal.JCrohnsColitisJun03;DOI:10./ecco-jcc/jjz

10.MaC,FedorakRN,KaplanGG,etal.Clinical,endoscopicandradiographicout